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A VUELTAS CON EL ASMA Y LA ALTURA.


Respuesta a un colega. Crítica a un metaanálisis.

Estimado colega,
Gracias por tu interès y tus comentarios sobre “Revisión Asma y Altitud” colgada en el blog de Medicina de Montaña www.Maldemuntanya.cat en Julio de 2018.
Es cierto que no incluimos el articulo que mencionas, pero no fué un olvido. No lo incluimos porqué no lo consideramos relevante para conocer bien la relación entre la altitud y el asma bronquial.
¿Porqué no lo consideramos relevante? Vamos a ello.
1º Comentario general.
Primer paso racional. No hay que creer todo lo que se publica.
Sabemos de muchos artículos estrella que fueron rebatidos en poco tiempo. También de fármacos que parecían definitivos pero que debieron ser  retirados del mercado en pocos meses. El sentido común aconseja no escuchar mucho a quien tiene un interés económico. Presentar un fármaco/método sin saber responder a preguntas básicas con espíritu critico es poco serio. O sea, que apologías, las mínimas.
En el sentido contrario, lo mismo pasa con las críticas. También hay que pasarlas por el filtro científico. De la misma manera que las apologías acríticas chirrían en una cabeza científica, también deben chirriar las críticas que, bajo disfraz de ciència, desprestigian conocimientos médicos contrarios a sus intereses económicos. Apología en positivo o crítica en negativo, en los dos casos, son los mismos intereses económicos. Seguimos.
2º Comentario general.
Vamos al segundo paso racional.
Los metaanálisis intentan, reuniendo los resultados de muchos trabajos dispersos, clarificar el tema que se estudia. Los mejores lo consiguen. Otras veces, en cambio, no lo consiguen. Incluso, a veces, confunden más.
Si por un lado està claro que siguiendo criterios científicos no se pueden incluir en un metaanálisis estudios de baja calidad, por el otro lado no se puede exigir a los estudios aceptados otra cosa que rigor científico. Un metaanàlisis serio no puede exigir que los investigadores/estudios cumplan criterios técnicos que no son universales ni tampoco que un metaanálisis suprima de un plumazo las hipòtesis de algunos investigadores si sus estudios tienen base científica.
Naturalmente, todo metaanàlisis debe tener su selección. Basado en el rigor. Pero ¿Hay que recordar que los criterios de inclusión no son imparciales cuando se necesita que alguien financie las publicaciones, las revistas y las primas de seguros para otros trabajos de nuevos fármacos o mètodos?
En estos casos, cuanto mas severa es la selección, mas trabajos se descartan para el análisis y por lo tanto mas sesgado es el resultado del metaanàlisis. Así pues, escogiendo los criterios de inclusión, se escogen los resultados del metaanálisis.
Para quienes se incorporen al debate, aquí les transcribo la referencia i el resumen público del metaanálisis que nos ocupa.

ORIGINAL ARTICLE.
Does climate therapy at moderate altitudes improve pulmonary function in asthma patients? A systematic review
Tanja Massimo, Cornelia Blank, Barbara Strasser, Wolfgang Schobersberger.
Sleep Breath (2014) 18:195-206.
Received: 24 January 2013 / Revised: 9 May 2013 / Accepted: 30 May 2013 / Published online: 18 June 2013 # Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
Abstract
Purpose Allergic bronchial asthma is one of the most common chronic diseases worldwide. For many years, the climate at moderate altitude has been used as an alternative therapy for patients suffering from bronchial asthma. The aim of such therapy is to reduce the medication dose and to improve the quality of life for each patient. The aim of our current work was to assess published data evaluating the effects of climate therapy at moderate altitude on the Health status of patients with bronchial asthma. The health status is represented through surrogate parameters for the pulmonary function (forced expiratory volume in one second (FEV1)), bronchial hyperresponsiveness (PC20), and inflammation (total number of eosinophils, eosinophilic cationic protein, and exhaled nitric oxide).
Methods Our systematic review included randomized controlled trials (RCTs) and single-armed studies with adults and children participating. Included in our review were climate therapies occurring at moderate altitudes between 1,500 and 2,500 m and evaluation of patient FEV1 or PC20 values.
Results A literature research in MEDLINE and EMBASE identified three RCTs, two clinically controlled trials, and 15 single-armed studies. Analysis revealed a lack of evidence regarding the moderate altitude therapy arising from small sample sizes, deficits in documentation, and heterogeneous results. Most of the studies, however, showed a tendency for improvement of the analyzed parameters.
Conclusions The currently available data do not allow for valid and generalizable recommendations with respect to moderate altitude therapy for patients with allergic bronchial asthma. There is a need for additional, qualitatively strong research including larger sample sizes and randomized, controlled trial design.

Críticas científicas al método de este metaanàlisis.
·         La primera es que los datos exigidos excluyen a toda la población de asmàtica/os que haya nacido o que viva a altitud superior a 2500 m en los que no hay comparación posible antes y después de la exposición a la altitud. O sea las/ los asmáticas que haya en una población de entre 30 y 40 millones de personas en el mundo.
·         La segunda es que si algunos autores investigan para demostrar una hipòtesis, no se debe rechazar esta hipòtesis. En este caso que la aclimatación a la altitud produzca cambios fisiológicos que disminuyan la predisposición al asma (factores intrínsecos). El metaanàlisis publicado no se plantea esta posibilidad entre sus hipòtesis.

A.- Exigencia de datos. Exigir el estudio de la obstrucción bronquial antes y después de la exposición a la altitud parece ética y científicamente impecable en un estudio sobre asma y altitud. Pero se puede objectar lo siguiente: parte de los investigadores, médicos asistenciales en zonas con pocos recursos económicos, no pueden pagar las publicaciones, las primas de seguros  y la tecnologia de los estudios. A pesar de ello, con mucho esfuerzo y buena dosis de suerte, aportan datos clínicos relevantes que no es sensato rechazar.
Tenemos muchos, pero ponemos tan solo un ejemplo, por no cansar:
En 1991 y hasta 2012 se llevó a cabo “The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). El programa ISAAC, patrocinado por la Universidad de Auckland, New Zealand, englobó a 306 centros de 105 países que estudiaron a 2 millones de niños. Los colaboradores del estudio publicaron mas de 500 estudios en 100 revistas mèdicas incluyendo The Lancet, the British Medical Journal, the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Thorax and the European Respiratory Journal entre otras.  
Esta es la referencia del estudio ISAAC que aporto.

ORIGINAL PAPER. 
Prevalence and severity of asthma and allergies in schoolchildren in Lhasa, Tibet.
Y. Droma, O. Kunii, Y. Yangzom, M. Shan, L. Pingzo and P. Song.
Department of Medicine, Shinshu University School of Medicine, Matsumoto, Japan. Institute of Tropical Medicine, Nagasaki University, Nagasaki, Japan. Department of Pediatrics, The People’s Hospital of Tibet Autonomous Region, Lhasa, China and Department of Pediatrics, Tibetan Traditional Medicine Hospital, Tibet Autonomous Region, Lhasa, China. 
Clinical and Experimental Allergy, 37, 1326-1333. C 2007 Blackwell Publishing Ltd.
Summary
Background The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) demonstrated that large variations existed in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema throughout the world and that environmental factors and lifestyle customs are major determinants of the prevalence and severity of these diseases. However, the relevant data about children living at high-altitude locations were considered to be underreported.
Objective The ISAAC Phase III programme was carried out in Lhasa, the Tibetan Autonomous Region in China, at an elevation of 3658m above sea level to examine the occurrence of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema in schoolchildren aged 13–14 years.
Methods All 3196 schoolchildren in eight public junior high schools in urban Lhasa who were confirmed to be 13–14 years old were invited and participated in both written and video questionnaire investigations, among which 3190 pieces of data (49.8% of boys and 50.2% of girls) were validated and analysed.
Results Among the overall observations, the prevalence of ‘having ever experienced wheezing’, ‘current wheezing’ and ‘diagnosed to have asthma’ was 1.4%, 0.8% and 1.1%, respectively. The prevalence of current exercise-induced asthma and current nocturnal cough was 7.1% and 4.6%, respectively. The current prevalence of allergic rhinoconjunctivitis and eczema was 5.2% and 0.4%, respectively. In addition, the prevalence of rhinoconjunctivitis symptoms during the past 12 months showed no discernable differences throughout the year.
Conclusion The prevalence of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema over the past 12 months was the lowest among the centres that performed ISAAC worldwide.

Como se puede ver, sin estudiar la obstrucción bronquial de los niños/niñas asmáticas antes y después de la exposición, puesto que nacieron o residen allí, el estudio aporta el dato clínicamente relevante, que en Lhasa, una ciudad asiàtica como tantas, situada a 3600 metros, es la ciudad con menor incidència de asma infantil de las 306 ciudades estudiadas en todo el mundo.
Óbviamente pueden influir, y seguro que influyen, otros factores, además de la altitud. Pero investigadores de ISAAC de México y de Vietnam también encuentran mayor frecuencia de asma infantil en las poblaciones de nivel del mar que en las de montaña.
Estos estudios no se incluyen en el metaanálisis que nos ocupa por la exclusión previa de no tener una medición antes y después de la exposición. ¿Pero que pasa con los que ya nacen o que residen en altitud? En esta población no se puede estudiar un antes y un después de la exposición. El metaanàlisis del que hablamos, aunque los autores no lo mencionen específicamente, se refiere a los asmáticas de nivel del mar que ascienden a la altitud. O sea, tan sólo a las asmáticos occidentales que se pueden permitir pasar una temporada en la montaña. Habría que empezar por dejar claro esta severa limitación para centrar mejor el metaanálisis.

NOTA: Definición por consenso internacional. Adaptación a la altitud. Aquellos cambios anatómicos o fisiológicos, transmisibles y no reversibles -Se nace y se muere con ellos-, que permiten a un colectivo -una ètnia- sobrevivir en altitud.

Creemos que prescindir de datos que invitan a estudiar más y rechazar la posibilidad de que la adaptación a la altitud cambie los factores intrínsecos de las pacientes asmáticos no es una actitud científicamente seria.
Claro que, aparte de lo mencionado, el estudio ISAAC de Lhasa tampoco entraría en este metanálisis porque esta ciudad está a 3600 metros de altitud y los autores de la revisión la limitan a 2500 metros.

B.- Altitud. La exposición a la altitud, ya sea real o simulada, ya sea continua o intermitente, estimula la aparición del fenómeno que llamamos aclimatación.

NOTA: Por consenso internacional se define la aclimatación como ”Aquellos cambios anatómicos o  fisiológicos, reversibles y no transmisibles, que permiten a un individuo sobrevivir en altitud”. Aparecen tan solo cuando un sujeto de nivel del mar se expone a la altitud y desaparecen al volver a nivel del mar.

Los procesos de aclimatación aparecen a partir de los 2000 ó 2500 metros dependiendo del tiempo de exposición y de la sensiblidad personal. La altitud a la que estos fenómenos se optimizan se encuentra entre 3000 y 4000 metros. La aclimatación, optimiza la gestión del oxigeno, disminuye la concentración de radicales libres de O2 y la respuesta inmunológica.
Diversos investigadores apuntan a la posibilidad de que algunas pacientes asmáticos no-eosinofílicas, con componente intrínseco elevado, mejoran con la aclimatación.
Los autores del metaanàlisis limitan los estudios analizados al intervalo entre 1500 – 2500 metros de altitud. Pero a estas altitudes el estímulo de aclimatación és dèbil y se necesitarían series muy largas para demostrar cambios significativos. Naturalmente, sus hipótesis previas no incluyen la posibilidad de que sea la aclimatación la que produzca las pequeñas mejoras, poco significatives, de los estudios que escogen.
Para ilustrar el tema de la aclimatación y los asmáticos incluyo el abstract de este articulo.

Does Interval Hypoxic Training affect the lung function of asthmatic atletes?
Charlotte C Harrison, Jenny M Fleming, Lynn Giles.
New Zealand Journal of Sports Medicine. Volume 30, nº 3, Pg 64-67. Spring 2002.
Abstract.
Aim. To measure the effects of interval hypoxic training (IHT) on Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Volume in one second (FEV1) and Peak Expiratory Flow (PEF) of asthmatic and non-asthmatic subjects.
Study Design. Experimental research design comparing the response of asthmatic to non-asthmatic subjects.
Participants. Forty adults volunteers (20 asthmatics, age 32.2±8.76 and 20 non-asthmatics, age 24.3±8.55) took part in the study. All participantes were involved in sport or regular physical activity.
Interventions. Each participant completed 15 sessions of ITH on different days over a three weeks period.
Outcome Mesures. Lung function variables (FEV1, FVC and PEF) were measured before and after each session. Lung function test were repeated 1 month after completion of the IHT sessions. Asthmatic completed a questionnaire on symptoms and medication usage before and after IHT as well as at the 1 mnth follow-up.
Results. This study demonstrated a statistically significant increase, (p=0.012) in FVC after IHT in both asthmatic and non-asthmatic participants. IHT did not demonstrate a significant bronchodilator effect with, no change in FEV1 or PEF. However some asthmatics showed an improvement in symptoms and a reduction in medication use.
Conclusion. The findings from this study overall do not highlight any detriment al effect of IHT on the lung function variables measured.

El estudio, estaba pensado para confirmar que las atletas asmáticos pueden mejorar sus capacidades en competición. El resultado confirma este extremo.
Lo interesante para nosotros es que las autoras refieren que entre los resultados obtenidos encuentran que 12 de las/los asmáticos refieren disminución del uso de medicamentos por mejora o desaparición de su clínica. Seis de ello/ellas, mantenían la mejora al cabo de un mes. Este estudio se realizó a una altitud simulada de 6800 metros (mascarilla hipóxica normobárica con FiO2 6%). A esta altitud el proceso de aclimatación se despliega completamente. Esta altitud puede explicar lo significativo de los cambios.
Limitar a las altitudes anteriormente escritas los estudios analizados es descartar de entrada la hipótesis de que la aclimatación influya en los factores intrínsecos. És la segunda limitación del metaanàlisis.
Por cierto que, puesto que los atletas asmáticas estudiados no cambiaron de domicilio ni de su ambiente habitual, la mejora de su asma, tan solo se puede atribuir a cambios en sus factores intrínsecos que es precisamente lo que proponen algunos investigadores y que el metaanàlisis obvia.

Resumen. Por descartar a los pacientes Adaptados, nacidos o residentes en la altitud y por limitar la altitud de los estudios a una zona con poco estímulo de Aclimatación para los no nacidos ni residentes en altitud, creemos que el metaanálisis aporta poco al conocimiento del asma y la altitud.
En cambio, podemos leer el siguiente comentario de artículos.

Half of Asthma Patients Do Not Respond to Standard Therapy.
Lara C. Pullen, PhD
From Medscape Medical News
January 6, 2012 - Approximately one half of patients with mild-to-moderate asthma are unlikely to respond to currently available anti-inflammatory therapy because they have persistently noneosinophilic disease, according to the results of a cross-sectional study published online January 6, 2012, in the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
John Fahy, MD, professor of medicine and director of cardiovascular research at the University of California, San Francisco, Airway Clinical Research Center, was the senior author of the study. In an American Thoracic Society news release, he explained that, "In addition to the implications for the care of these patients, our results have important implications for future asthma research. In clinical studies, the eosinophil phenotype of patients should be characterized to better understand treatment responses and disease mechanisms. In addition, appropriate in vitro and animal models for the study of the mechanisms of noneosinophilic airway disease need to be developed."
The study, involving 995 patients with asthma who were not using an inhaled corticosteroid, found that 22% of the patients had persistent eosinophilia (≥2% eosinophils). The intermittent eosinophilic subgroup (47% of the participants) was characterized by lower average eosinophil percentages, which often fell below the 2% cutoff for eosinophilia in repeated sputum analyses.
In contrast, the median value for sputum eosinophils in the persistently noneosinophilic asthma group (47% of patients) was consistently closer to 0% than to the 2% cutoff.
The current study included patients enrolled in 9 clinical trials conducted by the National Heart Lung and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Although previous studies have demonstrated the heterogeneity of eosinophil phenotypes in patients with asthma, the prevalence of noneosinophilic asthma could not be estimated with accuracy. This was primarily because prevalence estimates for noneosinophilic asthma were based on single sputum samples.
The investigators found that the patients with asthma who were persistently noneosinophilic did not have a forced expiratory volume in 1 second response to a 2-week period of intense treatment with oral and inhaled corticosteroids and oral zafirlukast. The poor response to intense combined treatment seen in patients with persistently noneosinophilic asthma suggests that these patients have a unique disease phenotype for which new treatments need to be developed.
The study also indicates that the persistently noneosinophilic group is not homogeneous and cannot be easily identified clinically.
Support for the study was provided by the National Heart Lung and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. The authors have disclosed no relevant financial relationships.
Am J Respir Crit Care Med. Published on line January 6, 2012

Si aceptamos que la mitad de los pacientes asmáticas responden mal a la terapia y que esta terapia no es inocua (éste sería otro debate) parece sensato explorar y no rechazar todas las posibilidades de tratamiento alternativo.

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