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REVISIÓN ASMA Y ALTITUD. 2010

EVALUACIÓN DEL RIESGO DE EXPOSICIÓN A LA ALTITUD EN PERSONAS CON ENFERMEDADES RESPIRATORIAS. REVISIÓN BIBLIOGRÀFICA. 
PARTE II: ASMA BRONQUIAL. 

Dr. Antoni Ricart de Mesones
Servei de Medicina Intensiva. Hospital Universitari de Bellvitge.
Servei d’Hipobària. Universitat Central de Barcelona. Campus de Bellvitge.

Escrito para Anales de Medicina de Montaña en 2010. 

RESUMEN.
El asma bronquial es una una enfermedad potencialmente grave que afecta a personas jóvenes. Aunque su tratamiento ha mejorado en los últimos años, todavía está lejos de ser el óptimo. 
Dos tipos de consulta motivan esta revisión, por un lado los asmáticos estables que solicitan viajar en avión o a zonas de montaña por diversos motivos. Por otro lado, puesto que tradicionalmente a los asmáticos se les ha recomendado un cambio de clima, algunos de ellos se asesoran sobre los beneficios de la altura. 
Aunque el debate está todavía abierto, los resultados de esta revisión se pueden resumir en los siguientes puntos:
La exposición aguda al ambiente de montaña (frío, hipoxia, ejercicio) puede agravar el asma.
La residencia en zonas de montaña tiene efectos beneficiosos sobre el asma, tanto para los nativos como para los visitantes.
Este efecto aparece de forma paralela a la aclimatación y desaparece con ella.

ABSTRACT.
Bronchial asthma is a potentially serious disease that may affect young people. Although its treatment has greatly improved during last years, it is still far from being optimal. 
Two types of consultation motivate this revision: on the one hand stable asthmatic patients who ask for airplane, mountain or high altitude travels. On the other hand, since traditionally a high altitude climate has been recommended for asthmatics, some of them consult about the benefits of the height. 
The debate is still open, but the results of this revision can be summarized in the following points:
The acute exposure to the mountain atmosphere (cold, hypoxia, exercise) may worsen the bronchial obstruction.
The residence in mountains has beneficial effects on the asthma; as much for the natives as for the visitors.
The beneficial effects of altitude appear in parallel to the acclimatization processes and disappear with it.

A) INTRODUCCIÓN. 
El asma bronquial es una enfermedad frecuente, que a menudo compromete la vida de los pacientes más jóvenes. Aunque es de justicia reconocer las mejoras en el tratamiento aparecidas en los últimos años, el asma todavía requiere de un esfuerzo continuado por parte del paciente y de su médico para mantener la calidad de vida adecuada. Mientras el paciente está en fase de descompensación aguda, acude a su médico o al hospital y no se plantea grandes cambios, fiel al refrán clásico: "en tiempos de zozobra, no hacer mudanza".
Pero cuando los pacientes se encuentran estables y siguen el tratamiento adecuado, pueden disfrutar de largos periodos de bienestar. Es en estos periodos cuando los médicos de montaña reciben dos tipos de consultas de pacientes asmáticos que sus médicos no han resuelto de manera satisfactoria. Por un lado, las consultas de aquellos pacientes que, encontrándose bien, quieren viajar a zonas de montaña o ciudades situadas en altitud. Por otra parte, la de aquellos pacientes que han leído o conocido algo sobre los efectos de la altitud en las enfermedades respiratorias, desean cambiar sus hábitos y no sentirse tan dependientes de la medicación.
En Europa, tradicionalmente se han tratado las enfermedades respiratorias en la montaña. Aunque actualmente muchos centros han cerrado sus puertas por problemas financieros, se encontraban sanatorios dedicados a estas enfermedades en los Alpes y en los Pirineos situados en alturas entre 1.400 y 1.800 metros, por ejemplo Davos (Suiza), Misurina (Italia), Briançon (Francia), Font-Romeu, Osseja (Pirineo francés), Panticosa (Huesca), en una lista que no puede ser exhaustiva, ya que muchos otros balnearios ofrecían, y ofrecen, entre sus servicios, el tratamiento del asma (Alhamilla, Sanilles, Caldes de Montbuí, Caldes de Bohí, Caldes de Malavella, Benito, La Garriga, etc) aunque no todos están situados en altitud .
La bibliografía que hemos encontrado sobre asma y altitud en los últimos 20 años no es masiva ni definitiva, pero si que puede orientar al médico interesado.
Dividimos la bibliografía comentada en cuatro grupos según el enfoque:


B) EXPOSICIÓN AGUDA AL AMBIENTE DE MONTAÑA.
Los artículos siguientes apuntan a que la exposición aguda a la hipoxia, al frío o al ejercicio pueden desencadenar la aparición de broncoespasmo. Podemos añadir que en esto la montaña no es diferente de otros ambientes o situaciones que también se han publicado: polvo, humo, estrés, ambientes sin ventilación, fármacos, etc. Sobre este tema, la bibliografía es mas abundante, especialmente la producida por médicos deportivos interesados en los atletas con broncoespasmo inducido por el ejercicio y sus dificultades con los controles de "doping". 
Tan solo escogemos tres artículos dedicados a las tres principales características del ambiente de montaña: altitud, frío y ejercicio.

1.- Denjean A, Canet E, Praud JP, Gaultier C, Bureau M. Hypoxia-induced bronchial responsiveness in awake sheep: role of carotid chemoreceptors. Respir Physiol 1991 Feb;83(2):201-10.
Los autores parten de anteriores estudios (Denjean et al. Mild isocapnic hypoxia enhances the bronchial response to methacoline in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis. 1988 Oct; 138(4):789-93.) en que demuestran que la hipoxia aguda aumenta la respuesta inflamatoria bronquial en ovejas, en perros y “en los pacientes asmáticos”. Es decir, cualquier situación que comporte hipoxemia (neumonía, viaje en avión, etc) puede inducir broncoconstricción. Pero esto no es así en el caso de denervación de los glomus carotídeos, ya que la respuesta inflamatoria bronquial no se produce en las ovejas denervadas. Concluyen que el cuerpo carotídeo juega un papel crucial en la respuesta broncoconstrictora a la hipoxia de los asmáticos. El tiempo dirá si, además del interés fisiológico teórico, este conocimiento puede tener utilidad clínica en pacientes asmáticos. En todo caso, hay que resaltar que se trata de estudios referidos a la exposición aguda a la hipoxia.
2.- Dosman JA, Hodgson WC, Cockcroft DW. Effect of cold air on the bronchial response to inhaled histamine in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1991 Jul;144(1):45-50.
Un estudio con asmáticos que después de respirar alternativamente aire frío y caliente, muestran mayor reactividad bronquial a la histamina después del aire frío. Parece por tanto que el aire frío puede desencadenar o aumentar el broncoespasmo en los asmáticos. Evidentemente puede ser un problema en la montaña. 
3.- Berntsen S, Stensrud T, Ingjer F, Vilberg A, Carlsen KH. Asthma in medium altitude: exercise-induced bronchoconstriction in hypobaric environment in subjects with asthma. Allergy. 2005 Oct;60(10):1308-11.
El objetivo de este estudio es examinar el efecto de la hipoxia hipobárica en la broncoconstricción inducida por ejercicio en pacientes asmáticos. Se estudian 20 sujetos (13 hombres y 7 mujeres, entre 10 y 45 años) a 200 y a 2500 metros. La función respiratoria se mide con los siguientes parámetros: frecuencia cardiaca, volumen espirado por minuto, consumo de oxígeno, volumen de CO2 exhalado, saturación de oxígeno de la hemoglobina por pulsioximetría (SpO2) y el cociente de intercambio respiratorio (VCO2/VO2) que debe ser igual a 1. Como es de esperar, encuentran descenso de SpO2 y aumento de VCO2/VO2 tanto antes como después del ejercicio a 2500 m. lo que concuerda con el conocido descenso de SpO2 y de VO2max en altitud. En cambio las variables medidas no cambian antes y después del ejercicio. Concluyen que la altitud de 2500 (exposición aguda, sin aclimatación) no aumenta la broncoconstricción inducida per ejercicio en los pacientes asmáticos.

C) LARGA ESTANCIA EN ALTITUD.
Los siguientes estudios se llevan a cabo con pacientes asmáticos que residen, por lo menos durante el estudio, en altitud, por lo que se considera que han desarrollado cierto grado de aclimatación. Recordemos lo que internacionalmente se entiende por “aclimatación”: aquellos cambios fisiológicos, reversibles y no transmitibles, que permiten a un individuo sobrevivir en altitud.

4.- Simon HU, Grotzer M, Nikolaizik WH, Blaser K, Schöni MH. High altitude climate therapy reduces peripheral blood T lymphocyte activation, eosinophilia and bronchial obstruction in children with house-dust mite allergic asthma. Pediatr Pulmonol. 1994 May;17(5):304-11.
Estudio con 14 niños asmáticos en altitud, midiendo la activación de los linfocitos T periféricos. A las 3 semanas de estancia, sin haber cambiado la medicación, había disminución de la activación de los linfocitos T. El proceso se completaba en 5 semanas con la normalización de los linfocitos T y evidencia de mejoría clínica del asma. Es interesante constatar que 5 semanas es el tiempo en que se considera que se completa la aclimatación en los sujetos que viajan a la altitud.
5.- Christie PE, Yntema JL, Tagari P, Ysselstijn H, Ford-Hutchinson AW, Lee TH. Effect of altitude on urinary leukotriene (LT) E4 excretion and airway responsiveness to histamine in children with atopic asthma. Eur Respir J. 1995 Mar;8(3):357-63.
Es un estudio inverso a la mayor parte. Se estudiaron 14 niños asmáticos residentes a 1.560 metros, que viajaron a nivel del mar durante 2 semanas. Las mediciones se llevaron a cabo a su retorno a la altitud y consistieron en: volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) basal, la dosis de histamina necesaria para producir un descenso de 20% en el FEV1, inmunoglobulina E en suero (IgE), recuento de eosinófilos y excreción urinaria de LT-E4. Otro grupo, que permaneció en altitud como control, no mostró cambios en los dos controles. En cambio, los niños asmáticos que viajaron a nivel del mar, presentaron diferencias significativas: aumento de la excreción urinaria de LT-E4, necesitaron menor dosis de histamina para disminuir 20% su FEV1 y descenso espontáneo del FEV1. Los demás parámetros medidos (IgE y eosinófilos) no mostraron cambios significativos. Concluyen que los niños asmáticos residentes en altitud, cuando descienden a nivel del mar, presentan aumento de la reactividad bronquial que se relaciona con aumento de la actividad inflamatoria.
Parece pues que los asmáticos que se trasladan a la altitud para mejorar sus síntomas, pierden el beneficio cuando regresan a nivel del mar.
6.- Allegra L, Cogo A, Legnani D, Diano PL, Fasano V, Negretto GG. High altitude exposure reduces bronchial responsiveness to hypo-osmolar aerosol in lowland asthmatics. Eur Respir J. 1995 Nov;8(11):1842-6.
Se estudiaron 11 asmáticos a nivel del mar y en altitud; 3 de ellos en la Regina Margherita Hut (4.559 m.) a la que llegaron tras tres días de marcha y 8 en el laboratorio de la Pirámide de Lobuche (5.050 m.) a la que llegaron tras 6 días de marcha (como se ha mencionado, se trata de sujetos con algún grado de aclimatación que no se midió en el estudio). Se midió la respuesta broncoconstrictora tras cinco minutos de aerosol hipotónico. Antes del aerosol, los sujetos no mostraron diferencias entre nivel del mar y la altitud. Después del aerosol, a nivel del mar, los sujetos mostraron disminución del 22,2% del volumen espirado forzado en 1 segundo, mientras que en altitud la disminución fue del 6,7%. Concluyen que en altitud disminuye la hiperreactividad bronquial en los asmáticos. Como causa sugieren las siguientes hipótesis: disminución de la concentración de alergenos, aumento de la secreción suprarrenal (cortisol y hormonas adrenérgicas) o a las adaptaciones fisiológicas debidas a la altura o a sus mediadores, como el péptido natriurético auricular.  
7.- van Velzen E, van den Bos JW, Benckhuijsen JA, van Essel T, de Bruijn R, Aalbers R. Effect of allergen avoidance at high altitude on direct and indirect bronchial hyperresponsivenessand markers of inflammation in children with allergic asthma. Thorax. 1996 Jun;51(6):582-4.
Se investiga el efecto de la estancia a 1.560 m. de altitud sobre la inflamación de las vías aéreas en 16 niños con asma alérgico. Para cuantificar la inflamación de los bronquios se mide la hiperreactividad bronquial a la metacolina y al monofosfato de adenosina (AMP), los eosinófilos, la proteína catiónica eosinofílica y las inmunoglobulinas E al llegar a la altitud y al cabo de un mes de estancia, todo ello sin modificar la medicación de base. Los resultados muestran considerable disminución de los marcadores inflamatorios medidos (excepto IgE) y de la reactividad bronquial (especialmente a AMP). Concluyen que con la estancia en altitud disminuye la inflamación de las vías aéreas en los asmáticos. Los autores lo atribuyen a la baja concentración de alergenos en altitud.
8.- Cogo A, Basnyat B, Legnani D, Allegra L. Bronchial asthma and airway hyperresponsiveness at high altitude. Respiration. 1997;64;(6):444-9.
Estudian la respuesta inflamatoria bronquial de sujetos asmáticos (n=11) a la metacolina y a un aerosol hipoosmolar a nivel del mar y a 5.050 m. También se midió la concentración sérica de cortisol. A nivel del mar el descenso del volumen máximo espirado en un segundo (FEV1) fue de 28% (de 4,3 a 3,1 L) tras metacolina o aerosol hipoosmolar. En altitud, el descenso fue del 7,2% (de 4,4 a 4,1 L). El cortisol aumentó en altitud de 265 nmol/L a 601 nmol/L. Concluyen que la respuesta inflamatoria bronquial disminuye con la altitud y consideran que el responsable es la mayor concentración sérica de cortisol (y de catecolaminas) que aparece durante el periodo de aclimatación. Este estudio se llevó a cabo entre Ferrara (Italia) y el laboratorio de investigación (“La Pirámide”) situado en el valle de Khumbu a 5.050 m. al cual se llega tras unos días de marcha ganando altura progresivamente, con lo que los asmáticos llegaron a la Pirámide con buen grado de aclimatación.
9.- Cogo A, Fischer R, Schoene R. Respiratory diseases and high altitude. High Alt Med Biol 2004 Winter;5(4):435-44.
Los autores aportan una revisión de todo lo conocido en 2004 sobre las enfermedades respiratorias en altitud. Por el tono del artículo se nota que están pensando en occidentales con enfermedades respiratorias que deseen o que deban viajar a zonas de altitud. No hay referencias a las enfermedades respiratorias de los habitantes locales o a la necesidad de aclimatación ni de sus efectos sobre las enfermedades mencionadas.
Respecto del asma, apoyados en bibliografía abundante, refieren que los efectos beneficiosos hasta altitudes de 5.000 m. superan a los efectos nocivos que también mencionan (broncoconstricción por ejercicio, irritación de la mucosa respiratoria por hiperventilación de aire frío y seco, estímulo hipóxico agudo). Mencionan que el beneficio aparece en algunas semanas, por lo que no es inmediato. Relacionan la mejoría por la disminución de los alergenos y por la mayor actividad suprarrenal en altitud. Reconocen desconocer los efectos de exposición a mayores altitudes (por encima de 5.500 m.).
Reproducimos sus conservadoras, pero sensatas, recomendaciones para asmáticos en la montaña:
El asmático debe estar estable y las crisis controladas.
Los pacientes deben continuar con su medicación de base.
Se deben premedicar con beta-2 agonistas o corticoesteroides de acción ràpida antes de un esfuerzo intenso.
En los días fríos y ventosos se deben proteger la cara y las vías respiratorias.
A las marchas y expediciones a zonas remotas deben ir acompañados por un médico experto.
Los pacientes con asma moderado o severo, no deben ascender a una altitud excesiva (superior a 3.000 m.) por medios mecánicos. 
10.- Schultze-Werninghaus G. Should asthma management include sojourns at high altitude? Chem Immunol Allergy. 2006;91:16-29.
Este trabajo comienza con estas palabras: “La estancia en las altas montañas ha sido recomendada por los especialistas para los pacientes asmáticos desde hace décadas”. Continua con una encuesta (¡Publicada en 1906 en alemán en el Davoser Artzeverein!) entre los médicos de Davos que referían que 133 de 143 asmáticos no tuvieron crisis agudas durante su estancia de vacaciones en esta localidad de montaña y que el 81% refirieron mejora persistente de la enfermedad. Cuando estos datos se publicaron, el arsenal farmacoterapéutico era muy limitado y por mucho tiempo se consideró el efecto terapéutico de la altitud para los asmáticos como una opción de tratamiento. Discute el autor sobre el motivo por el que esta indicación terapéutica se cuestione en la actualidad, atribuyéndolo a los sistemas de seguro médico, públicos o privados, dispuestos a financiar fármacos y hospitalizaciones, incluso sepelios, pero no viajes de vacaciones a estaciones balnearias de montaña. Además, el tratamiento de altitud no es buen negocio para las multinacionales farmacéuticas y como muchos gobiernos han dejado la formación continuada de los médicos en manos de estas multinacionales....
Se concluye al final que la evidencia disponible sugiere un significativo efecto benéfico de la altitud en el asma bronquial, especialmente en los pacientes dependientes de tratamiento con corticoesteroides. 
11.- Karagiannidis C, Hense G, Rueckert B, Mantel PY, Ichters B, Blaser k, Menz G, Schmidt-Weber CB. High-altitude climate therapy reduces local airway inflammation and modulates lymphocyte activation. Scand J Immunol. 2006 Apr;63(4):304-10.
Este estudio está pensado, realizado y publicado por los médicos del Swiss Institute of Allergy and Asthma Research del complejo sanitario para las enfermedades respiratorias que tiene actualmente su sede en Davos.
El escrito comienza de forma parecida al anterior: “El clima de la altitud es una opción terapéutica bien establecida que mejora la clínica del asma”.
Estudian, en pacientes asmáticos, el óxido nítrico exhalado, la interleukina-10, el factor de crecimiento beta, interferon y otros mediadores inflamatorios y de actividad leucocítica involucrados en la respuesta inflamatoria bronquial. 
Concluyen que la terapia de altitud puede modular las bases inmunológicas para el control endógeno (¡Atención a esta palabra! Sin intervención externa del médico ni de sus drogas) de las enfermedades relacionadas con alergenos.
12.- Schultze-Werninghaus G. Effects of high altitude on bronchial asthma. Pneumologie. 2008 Mar;62(3):170-6.
Sumario de los datos obtenidos en 428 adolescentes asmáticos durante larga estancia a altitud de 1.500 metros. Los hallazgos se pueden resumir en los siguientes puntos: A) Cambios inmunológicos sistémicos con menor activación de linfocitos B y células T y disminución de inmunoglobulinas E. B) Mengua de los marcadores de inflamación bronquial: menor activación de eosinófilos, disminución de óxido nítrico exhalado y menor hiperreactividad bronquial. C) Mejoría clínica subjetiva y disminución, o retirada, del tratamiento con corticoesteroides. El hecho de que los cambios alcancen también a los pacientes con asma no alérgico sugiere que el efecto beneficioso de la altitud va mas allá de la menor presencia de alergenos; sugieren que la alta exposición a la radiación ambiental o la baja humedad, pueden ser factores adicionales importantes.  

Según los estudiós mencionados, los pacientes asmáticos mejoran en altitud. La mejoría no es brusca sino progresiva y paralela a la aclimatación. Esta mejoría se pierde al perder altura. Los estudios mas antiguos atribuyen la mejoría a la disminución de los alergenos, pero resulta que los asmáticos no alérgicos también mejoran. Además, aunque sean diferentes de los del nivel del mar, también hay flores, insectos, ácaros y alergenos a 1500 metros. Los estudios mas modernos atribuyen la mejoría al aumento de la estimulación suprarrenal que se produce en altura. Pero puesto que conforme avanza el proceso de aclimatación la secreción suprarrenal tiende a normalizarse, otros factores deben jugar un papel.  Como algunos especialistas apuntan, quizás la radiación ambiental o, con mas verosimilitud, los cambios fisiológicos que se producen con la aclimatación.

D) EPIDEMIOLOGÍA. RESIDENTES EN ALTITUD.
Se encontraron diez estudios epidemiológicos referidos a la incidencia de asma entre los residentes en altitud.

13.- Charpin D, Kleisbauer JP, Lanteaume A, Razzouk H, Vervloet D, Toumi M, Faraj F, Charpin J. Asthma and allergy to house-dust mites in populations living in high altitudes. Chest. 1988 Apr;93(4):758-61. 
Se estudian aleatoriamente 4.008 pacientes en Marsella, a nivel del mar, y 1.055 mas en Briançon, a 1.350 metros de altitud. A nivel del mar 4,1% de los pacientes fueron asmáticos y 27,5% mostraron test cutáneo positivo al polvo casero, mientras que en Briançon los porcentajes fueron 2,4 y 10,2 respectivamente. Concluyen que diversos factores ambientales pueden influir en la mejor evolución de los asmáticos en altitud. 
14.- Vargas MH, Sienra-Monge JJ, Díaz-Mejía G, DeLeón-González M. Asthma and geographical altitude: an inverse relationship in Mexico. J Asthma. 1999 Sep;36(6):511-7.
Estudio epidemiológico sobre los motivos de consulta de 24 millones de mejicanos. Se relacionan 406.036 consultas relacionadas con asma y se correlacionaron con ascaridiasis, con carácterísticas del domicilio, con infecciones y con la altitud. La mayor correlación (inversa) se da con la residencia en altitud; a mayor altitud, menos consultas por asma.
15.- Gourgoulianis KI, Brelas N, Hatziparasides G, Papayianni m, Molyvdas PA. The influence of altitude in bronchial asthma. Arch Med Res. 2001 Sep-Oct;32(5):429-31.
Partiendo de que los niños asmáticos mejoran cuando se trasladan a vivir a zonas de mayor altitud, estudian 874 niños (6-12 años) divididos en tres grupos según la altura de residencia (nivel del mar, 500-800 m. y 800-1200 metros). Diversos factores fueron diferentes (consumo de pescado y de cítricos y padres fumadores, mas frecuentes a nivel del mar) entre los tres grupos. La prevalencia de asma en los niños residentes a mayor altitud fué la mitad de la de los niños de nivel del mar (7,9–15,8%). Además faltaron a la escuela ocho veces menos (0,2–1,6 dias/año) y tuvieron menos noches con disnea (0,5–25 noches /año). Concluyen que en altitud la prevalencia y la morbilidad del asma son menores.
16.- Kawada T. Risk factors and prevalence of asthma or atopic dermatitis in young children by a questionnaire survey. J Nippon Sch. 2004 Jun;71(3):167-71.
(Abstract) Se estudian 24.631 niños menores de 4 años; entre los datos monitorizados está la prevalencia de asma y la altitud de residencia. Los resultados muestran mayor prevalencia en niños que residen entre 200 y 1.200 metros (1,38%), respecto de los que viven por debajo de los 200 m. (1.04%). El resultado difiere de los habituales pero la corta edad de los sujetos, las bajas altitudes comparadas y las características locales quizás puedan explicar la diferencia.
17.- Weiland SK, Hüsing A, Strachan DP, Rzehak P,  Pearce N; ISAAC Phase One Study Group. Climate and the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinitis, and atopic eczema in children. Occup Environ Med. 2004 Jul;61(7):609-15.
Resultados del estudio ISSAC, ya comentado en otros artículos, llevado a cabo por la universidad alemana de Ulm en Europa Occidental. Acumula resultados de 52 hospitales en 12 países y 312.000 niños. Los resultados muestran que a mayor altitud menor es la prevalencia de asma, siendo ambas curvas inversamente proporcionales.
18.- Yangzong, Nafstad P, Madsen C, Bjertness E. Childhood asthma under the north face of Mount Everest. J Asthma. 2006 Jun-Jul;43(5):393-8.
Se estudian los síntomas de asma presentes en los niños en una zona rural del Tibet. Los autores confirman que la incidencia es baja, lo que atribuyen a la altitud. El interés está en que, dentro de este grupo de niños, la incidencia de asma se relaciona con las familias con el estilo de vida mas occidentalizado.
19.- Sy DQ, Thanh binh MH, Quoc NT, Hung NV, Quynh Nhu DT, Bao NQ, Khiet LQ, Hai TD,  Raffard M, Aelony Y, Homasson JP. Prevalence of asthma–like symptoms in Dalat Highlands, Vietnam. Singapore Med J. 2007 Apr;48(4):294-303.  
(Abstract) Estudio sobre prevalencia de asma en una zona vietnamita situada a 1500 metros de altitud de la que no se conocían datos médicos previos. Encuentran baja prevalencia de asma por comparación con zonas a menor altitud del mismo país y cultura. 
20.- Kiechl-Kohlendorfer U, Horak E, Mueller W, Strobl R, Haberland C, Fink FM, Schwaiger M, Gutenverger KH, Reich H, Meraner D, Kiechl S. Living at high altitude and risk of hospitalization for atopic asthma in children: results from a large propective birth-cohort study. Arch Dis Child. 2007 Apr;92(4):339-42.
Este es un estudio epidemiológico que contradice a la mayor parte de los trabajos en uso, pero que hay que asumir con deportividad. Los autores estudian 33.808 niños nacidos en Tirol entre 1994 y 1999 y que vivían a altitudes entre 450 y 1800 metros de altitud. Los resultados, altamente significativos, muestran correlación directa entre la altitud de la residencia habitual (inferior a 900 m, entre 900 y 1.200 y superior a 1.200 m.) y riesgo de hospitalización por asma en todas las estaciones del año. Resulta 7% mayor riesgo de hospitalización por cada 100 metros de altitud. El resultado es sorprendente ya que es contrario a la mayor parte de los estudios epidemiológicos publicados en otras partes del mundo como veremos mas adelante. Quizás, puesto que los hospitales acostumbran a estar en los valles con mayor población, la sensación de aislamiento de los padres, que probablemente consultan con mayor premura cuanto mas aislados se sienten, pueda influir en los resultados. 
21.- Droma Y, Kunii O, Yangzom Y, Shan M, Pingzo J, Song P. Prevalence and severity of asthma and allergies in Schoolchildren in Lhasa, Tibet. Clin Exp Allergy. 2007 Sep;37(9):1326-33.
Se trata de parte de los resultados del estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Chilhood) llevado a cabo en diversos paises del mundo. Se estudian 3.196 niños en Lhasa (3.658 m) durante un año. El resultado muestra la menor incidencia de asma entre todos los lugares estudiados en todo el mundo.
22.- Wu TY, Ding SQ, Liu JL, Yu MT, Jia JH, Chai ZC, Dai RC, Zhang SL, Li BY, Pan L, Liang BZ,  Zhao JZ, Qi de T, Sun YF, Kayser B. Who should not go high: chronic disease and work at altitude during construction of the Quinghai-Tibet railroad. High Alt Med Biol. 2007 Sumer;8(2):88-107.
Los autores estudian la salud laboral de los trabajadores (n=14.050) de la construcción del ferrocarril Beijing-Lhasa, entre los años 2001 y 2005. Parte del trazado del ferrocarril transcurre a mas de 5000 m. de altitud. Entre los datos encontrados, destacamos que la presión arterial aumentaba con la altitud y que la obesidad fue factor independiente de riesgo para la aparición de mal agudo de montaña. Respecto de los obreros asmáticos comentan que se desenvolvieron bien en altitud y que tan solo hubo un episodio asmático tras exposición a polen. Cabe pensar que los lentos trabajos de construcción de la línea de ferrocarril permitieron a los obreros un tiempo de aclimatación suficiente con ascenso progresivo.

Todos los estudios, menos dos (números 16 y 20), apuntan a la menor prevalencia y morbilidad del asma relacionado con la altitud en los residentes. Que este hecho se deba a la altitud, a los alergenos, al estilo de vida o a la dieta, todavía es un debate abierto.
Los dos estudios con resultados aparentemente contradictorios de refieren a pequeños valles muy localizados, con niños de muy corta edad y a altitudes modestas comparadas con otros estudios; quizás estas características puedan explicar las diferencias en los resultados.

E) MISCELÁNEA.
La mayor parte de los estudios que se comentan a continuación fueron publicados en revistas científicas de la antigua Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas y tan solo disponemos de resúmenes en inglés obtenidos de PubMed o bien de citas de artículos publicados en la prensa científica occidental. Obtener las revistas originales ha sido imposible, incluso en bibliotecas científicas de prestigio mundial a pesar de que exijan un pago acorde con su prestigio para buscarlas. El anàlisis, pues, se basa en algo tan poco consistente como unos resúmenes o unas citas, pero esos son todos los datos de los que disponemos y no sería inteligente obviarlos sin echar un vistazo.

23.- Redzhebova OK, Chizhov Aia. Results of utilization of intemittent normobaric hypoxia in patients with bronchial asthma and chronic obstructive bronchitis. Fiziol Zh. 1992 Sep-Oct;38(5):39-42.
(Abstract) Es uno de los artículos citados en los anteriores resúmenes. No ha sido posible obtener el artículo entero, tan solo el resumen en inglés que se encuentra en el PubMed. Se estudian 42 pacientes asmáticos a quienes se hacía respirar una mezcla hipóxica de gases (10% O2). El tratamiento consistía en 20-25 sesiones pero desconocemos duración y periodicidad. Los resultados muestran mejoría en 76% de los asmáticos, con disminución de la frecuencia de las crisis de broncoespasmo y de su gravedad además de disminución de la medicación.
24.- Mirrakhimov M, Brimkulov N, Cieslicki J, Tobiasz M, Kudaiberdiev Z, Moldotashev I, Shmidt G, Zielinski J. Effects of acetazolamide on overnight oxygenation and acute mountain sickness in patients with asthma. Eur Respir J. 1993 Apr;6(4):536-40.
Estudian a 16 asmáticos de ambos sexos; 8 tratados y 8 como grupo control asignados aleatoriamente, durante una estancia de 17 días a 3.200 m. Concluyen que: a) los tratados con acetazolamida tuvieron menos síntomas de mal agudo de montaña y b) que los no tratados tardaron 15 días en aumentar su saturación de oxígeno (pulsioximetría) nocturna al nivel que los tratados tuvieron desde el primer día. Que la acetazolamida previene parcialmente los síntomas de mal de montaña y que aumenta la ventilación y la saturación desde el primer día ya era conocido cuando se publicó este artículo. Lo que viene a decir es que los asmáticos responden a la acetazolamida en altitud como los demás. Pero que presenten menos mal de montaña no significa que mejoren del asma.
   25.- Serebrovskaia TV, Man’kovskaia IN, Lysenko GI, Swanson R, Belinskaia IV, Oberenko OA, Daniliuk SV. A method for intermittent hypoxic exposures in the combined treatment of bronchial asthma patients. Lik Sprava. 1998 Aug;(6):104-8.
(Abstract) Tan solo disponemos de un corto resumen en inglés. Describe la utilidad del aparato denominado “Hypotron” que tiene capacidades diagnósticas y terapéuticas. Por un lado monitoriza parámetros respiratorios, metabólicos, inmunológicos e inflamatorios; por el otro lado, con estos datos, permite decidir y efectuar el mejor tratamiento de exposición intermitente a la hipoxia. Refiere aumento de la capacidad vital pulmonar, de la ventilación máxima por minuto y de la espiración forzada máxima por segundo tras el programa. Además también mejoran algunos parámetros inmunológicos. El escueto resumen no permite conocer las entrañas del “Hypotron” ni mayor profundidad.
26.- Serebrovskaya TT. Intermittent hypoxia research in the former soviet union and the commonwealth of independent States: history and review of the concept and selected applications. High Alt Med Biol, 2002 Summer;3(2):205-21.
Artículo de revisión de investigaciones publicadas en la antigua Unión Soviética que son de difícil acceso en Occidente. Las investigaciones reportadas se refieren a los efectos de la exposición intermitente a la hipoxia. En la URSS, y posteriormente, en los países de la Comunidad de Estados Independientes, se ha utilizado mucho este método para aclimatación de sujetos que deban trabajar en altitud, entrenamiento de pilotos o deportistas y para el tratamiento de diferentes enfermedades como la bronconeumopatía crónica obstructiva, la diabetes mellitus y el asma bronquial. El artículo refiere que los efectos beneficiosos de la exposición intermitente a la hipoxia o altitud simulada se reparten en tres áreas: A) Respiración: incremento de la sensibilidad ventilatoria a la hipoxia, incremento de la hematopoyesis, de la ventilación alveolar y de la capacidad de difusión pulmonar. B) Fase mitocondrial de la respiración: cambios enzimáticos mitocondriales que incrementan la eficiencia de la utilización de O2 en la producción de ATP o, lo que es lo mismo, mayor obtención de energía con el mismo consumo de oxígeno. C) Reacciones inflamatorias: disminución de la respuesta inflamatoria, estimulación de los mecanismos antioxidantes por la vía de cambios en la bomba de Ca, con mayor estabilidad de las membranas celulares y facilitación del transporte de O2 a los tejidos. 
Estos últimos efectos antinflamatorios son los que se consideran responsables del beneficio que experimentan los asmáticos tras exposición intermitente a hipoxia. Estos trabajos, puesto que no podemos acceder a la bibliografía original, producen cierta incomodidad. En todo caso, si los asmáticos en Rusia mejoran tras exposición intermitente a la hipoxia, programa que se lleva a cabo en su ciudad, no deben ser las diferencias en los alergenos las responsables del cambio. Por consiguiente, como sugieren otros autores, los mecanismos normales de adaptación a la hipoxia pueden tener efecto protector en los asmáticos.
27.- Serebrovskaya TV, Swanson RJ, Kolesnikova EE. Intermittent hypoxia: mechanisms of action and some applications to bronchial asthma treatment. J Physiol Pharmacol 2003 Sep;54 Suppl 1:35-41.
Este artículo, algo posterior al que se acaba de comentar, es una revisión perfectamente superponible, sin nuevas aportaciones.
28.- Louie D, Paré PD. Physiological changes at altitude in nonasthmatic and asthmatic subjects. Can Respir J. 2004 Apr;11(3):197-9.
Los autores estudian un grupo de asmáticos (5) y de no asmáticos (10) a diferentes altitudes durante un trekking de dos semanas de duración en el Himalaya entre nivel del mar (Vancouver) y 5416 m (Thorong La; Annapurna Himal). En las mediciones a mayor altitud (a partir de 3000 m. en la zona de Manang) encuentran disminución significativa del “peak expiratory flow” en los asmáticos, aunque no en los no asmáticos. El ejercicio debido al esfuerzo de la ascensión no empeoraba la situación por lo que la hipótesis de broncoconstricción por ejercicio no se corrobora como los mismos autores reconocen. Los asmáticos mostraron menor saturación de O2 de la hemoglobina comparados con miembros no asmáticos del grupo. Concluyen que la gran altitud induce broncoconstricción en los asmáticos. En este estudio no se relacionan los datos obtenidos con el mal agudo de montaña ni con el edema pulmonar de altitud que pudieran presentar los sujetos. Hay experiencias que apuntan que la altitud puede producir disminución del “peak flow” en los sujetos sanos, mas acentuado en presencia de mal agudo de montaña. Aunque los autores encuentran disminución del “peak expiratory flow” tan solo en los asmáticos, los hallazgos podrían estar relacionados con el mal de montaña; por este motivo encontramos a faltar la correlación con una escala de mal de montaña durante la ascensión.

Quizás con el tiempo y las redes lanzadas encontremos a alguien que disponga de las revistas y las podamos traducir del ruso. De momento no hemos hallado la forma de leer las fuentes originales, aunque parece que en los países que conformaban la antigua URSS, se utiliza la exposición intermitente a la hipoxia para tratamiento, con éxito, de diversas enfermedades inflamatorias. Puesto que estos estudios se llevan a cabo en sus ciudades, los alergenos pierden credibilidad como responsables de la mejoría. Credibilidad que ganan los mecanismos antiinflamatorios  relacionados con el proceso de aclimatación y con la reducción de radicales libres de O2.
El Servei d’Hipobària de la Universitat Central de Barcelona, Campus de Bellvitge, se propone estudiar, con la colaboración de todos los interesados, los efectos de la aclimatación en cámara hipobárica sobre un grupo de asmáticos. 


F) CONCLUSIONES.
La revisión bibliogràfica y las dudas que se suscitan, se pueden resumir de la siguiente manera:
A. La exposición aguda a la hipoxia, altitud, ejercicio, frío, humo, etc, puede desencadenar la aparición de broncoespasmo y empeorar el asma. Evidencia bien establecida.
B. Se encuentra suficiente bibliografía para afirmar que residir en altitud moderada suele tener efectos beneficiosos sobre el asma. 
C. En menor nivel de evidencia, parece que los motivos de esta mejoría están relacionados con los complejos procesos de aclimatación y que desaparecen con ella.
D. Perfilar qué pacientes son susceptibles de tal tratamiento, a que altitudes, durante cuanto tiempo y diversas otras preguntas siguen siendo todavía tema de debate.
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