Translate

ACETAZOLAMIDA I ALTITUD

UNA REVISIÓ BIBLIOGRÀFICA.

Una de les preguntes recurrents en una consulta de Medicina de Muntanya és aquesta:

- “Vull anar a una muntanya o zona d’altitud, però no hi he anat mai i no sé com reaccionarà el meu cos. És adequat que prengui acetazolamida (Diamox o Edemox depenent del nom comercial que tingui a cada país) com a prevenció del mal de muntanya (MAM)?”

Donat que la pregunta és freqüent, i que les respostes que es troben sòn difícils de conciliar, intentaré fer un resum de l’experiència viscuda i del que hi ha publicat. Actualment, a molts llocs web encara es parla de l’acetazolamida com a “Facilitadora de l’aclimatació” traduïnt les terminologies i conceptes de les publicacions anglosaxones, el que pot portar a engany. Per una manera de veure les coses més científica, el nom de “Medicament que alleuja els símptomes del MAM” seria més adequat. 
Crec que l’acetazolamida es va registrar com a medicament l’any 1937 per efectes que no tenen res a veure amb l’altitud (tractament del glaucoma, diürètic, etc). Des dels anys 70’s que s’utilitza pel MAM. Perqué?
L’acetazolamida és un fàrmac amb efecte diürètic, inhibidor dels enzims anomenats anhidrases carbòniques. Entre els seus efectes, que en té més i no tots beneficiosos, hi ha el de fer la orina més alcalina. Aixó fa que el pH, l’equilibri contínuament mantingut entre els àlcalis i els àcids d’un cos viu (humà o no) es decanti una mica cap al costat àcid. Com que en altitud, per la manca d’oxígen, es respira més, el cos es desvia cap a la banda alcalina. Per qui no ho vegi clar; que provi de respirar de forma forçada més del que es necessita; segur que es mareja en poca estona. Aquest mareig, que es diu alcalosi respiratòria, és una situació habitual dels primers dies en altitud. L’acetazolamida, com que fa orinar més àlcalis i acidifica el cos, permet respirar més sense marejar-se, compensant la manca d’oxígen. Tot plegat vol dir que amb menys mareig i menys hipòxia, que son a la base dels símptomes del MAM, les persones que prenen acetazolamida es troben millor els primers dies en altitud. 
Sembla ben pensat, però tot té un preu a pagar que hem anat descobrint poc a poc.
Ja l’any 1977, en una expedició a l’Hindu Kush es va plantejar que mitja expedició prendria acetazolamida i l’altre mitja no. I a veure qui s’aclimatava millor. Al principi, les diferències entre els uns i els altres no semblaven gaire evidents. El cas va ser que al campament III, a 6800 metres, es va presentar un cas d’edema cerebral d’altitud. Òbviament, els expedicionaris, a tots els campaments, vàrem deixar la feina i cap amunt per ajudar a baixar al company. Amb les presses, l’acetazolamida es va quedar al campament base i els qui la prenien la van deixar de prendre en sec. Altra feina teníem. El cas va ser que els qui no prenien acetazolamida, es van trobar aclimatats i podien ajudar. En canvi, els qui si que la preníem i l’haviem deixat de prendre, ens vàrem trobar malalts com si mai haguéssim estat a aquella altitud, quan no era la primera vegada que hi pujàvem. De poc no ens han de baixar també a nosaltres. Conclusió viscuda però no demostrada, l’acetazolamida pot fer que qui la pren es trobi millor, però dificulta la vertadera aclimatació. Es va comunicar al congrés de Medicina de Muntanya de Chamonix de 1982. Així va quedar la cosa. Com una experiència no demostrada.
Anys després (1985 – 1990), el Dr. CE Bozzini, de Buenos Aires, va comunicar en un congrés que l’acetazolamida interferia amb la formació de glòbuls rojos. El Dr. Bozzini treballava amb eritropoietina, de manera que crec que per aquí anava el seu treball. Com que no he estat capaç de trobar actualment la seva comunicació a la xarxa, no puc oferir més detalls. Peró, en aquell moment, la cosa lligava: l’acetazolamida millorava els símptomes de l’aclimatació (MAM), però al mateix temps la dificultava. Aixó lligava  amb l’experiència viscuda, però encara no ho acabava de demostrar definitivament. 
Anem ara a les publicacions internacionals. Assumeixo que tothom coneix els beneficis de l’acetazolamida sobre els símptomes de MAM, de manera que només comento els articles que mostren els problemes, no els que diuen que milloren els símptomes del MAM. Aquest fet el dono per demostrat i conegut. 
Aporto el que és lliure, que és el resum dels articles, que es poden trobar a la xarxa, i el meu comentari. Per qui vulgui llegir l’article complet hi poso la referència.

R. B. Schoene, P. W. Bates, E. B. Larson, D. J. Pierson. 
Effect of acetazolamide on normoxic and hypoxic exercise in humans at sea level. 
Journal of Applied Physiology. 1 December 1983 Vol. 55 no. 6, 1772-1776
Abstract
Acetazolamide is a potent inhibitor of carbonic anhydrase. It has been shown to be efficacious in preventing acute mountain sickness as well as decreasing the O2 desaturation that occurs during sleep in individuals with chronic mountain sickness who live at altitude. Very little data, however, are available about its effect on exercise. We studied six healthy males in a double-blind cross-over design using acetazolamide (A) and placebo (P) during normoxic and hypoxic (fractional inspired O2 = 0.118) progressive work exercise to exhaustion on a bicycle ergometer. A metabolic acidosis was documented in all subjects on A (p less than 0.045). Before exercise, subjects on A had 2.0 and 3.5 l/min increase in minute ventilation (VE) during normoxia (p = not significant) and hypoxia (p less than 0.005), respectively, and a 2.2% increase in arterialized O2 hemoglobin saturation (SaO2) during hypoxia. During normoxic and hypoxic exercise, VE/kpm and SaO2/kpm were significantly higher while the respiratory exchange ratio (R) was significantly lower on A. These effects were greater on hypoxia. During normoxia, maximal O2 consumption (1/min) was lower on A [3.1 +/- 0.4 (A) vs. 3.8 +/- 0.2 (P), p less than 0.025] and higher during hypoxia on A [2.6 +/- 0.7 (A) vs. 2.4 +/- 0.1 (P), p less than 0.05]. The increase in exercise VE on A may result in an increased alveolar and subsequent arterial O2 tension which may be important for exercise at altitude. Carbonic anhydrase inhibition may also affect CO2 transport in the lung, which may explain the lower R.

El primer treball que hem trobat, cronològicament parlant, que estudia el tema. És un estudi poc potent, amb només sis subjectes (o sigui 3 i 3 de cada grup) i fet amb hipòxia normobàrica; o sigui, afegint nitrògen a l’aire que respiraven i no en altitud, ni vertadera (muntanya) ni simulada (cambra hipobàrica). No s’explicita, però és evident que es tracta de subjectes no aclimatats prèviament.
Els resultats, anant per parts, mostren: 
Els subjectes que prenen acetazolamida tenen acidosi i augmenten el VE (Volum espirat) i la SaO2 (Saturació d’oxígen de l’hemoglobina) especialment en hipòxia. Aquest resultat és el que s’esperava. És el normal en subjectes més acidòtics. En exercici, els resultats mostren el mateix. Aixó també és el que es preveia. Aquestes dades serveixen només per demostrar que l’acetazolamida feia efecte.
Els subjectes tractats amb acetazolamida, en exercici, tenen menor consum d’oxigen en normòxia que els placebo. O sigui, menor capacitat d’esforç. En hipòxia, en canvi, tenen major consum d’oxígen, o sigui més capacitat d’exercici. Aixó si, la relació d’intercanvi respiratori (RIR) empitjora. La fórmula habitual ha de ser:   RIR = VCO2/VO2 = 1. 
Els autors fan la hipòtesi de que l’acetazolamida pot afectar al transport de CO2 als alveols. O potser és que una part del CO2 s’excreta com bicarbonat per l’orina. O potser és que en acidosi s’utilitzen altres sustrats nutricionals per produir energia com en el cas que poso aquí:
  • Oxidació d’una molècula de Glucosa: 6 O2 + C6H12O6 = 6 CO2 + 6 H2O + 38 ATP. RIR = 1
  • Oxidació d’una molècula d’àcids grassos: 23 O2 + C16H32O2 = 16 CO2 + 16 H2O + 129 ATP. O sigui: VCO2 / VO2 = 16 CO2 / 23 O2. RIR= 0,7. 

En tot cas, les dades apunten a que l’acetazolamida pot induir canvis en la capacitat d’exercici i en les situacions respiratòria i metabòlica.

Luke A. Garske, Michael G. Brown, Stephen C. Morrison. 
Acetazolamide reduces exercise capacity and increases leg fatigue under hypoxic conditions. Journal of Applied Physiology 94: 991–996, 2003. 
Abstract
Acetazolamide (Acz) is used at altitude to prevent acute mountain sickness, but its effect on exercise capacity under hypoxic conditions is uncertain. Nine healthy men completed this double-blind, randomized, crossover study. All subjects underwent incremental exercise to exhaustion with an inspired O2 fraction of 0.13, hypoxic ventilatory responses, and hypercapnic ventilatory responses after Acz (500 mg twice daily for 5 doses) and placebo. Maximum power of 203 ± 38 (SD) W on Acz was less than the placebo value of 225 ± 40 W (P < 0.01). At peak exercise, arterialized capillary pH was lower and PO2 higher on Acz (P < 0.01). Ventilation was 118.6 ± 20.0 l/min at the maximal power on Acz and 102.4 ± 20.7 l/min at the same power on placebo (P  < 0.02), and Borg score for leg fatigue was increased on Acz (P <0.02), with no difference in Borg score for dyspnea. Hypercapnic ventilatory response on Acz was greater (P  <0.02), whereas hypoxic ventilatory response was unchanged. During hypoxic exercise, Acz reduced exercise capacity associated with increased perception of leg fatigue. Despite increased ventilation, dyspnea was not increased.

Aquest estudi, de l’any 2003, té major potència investigadora (n de 9 subjectes, i comparant els 9 amb els mateixos 9 en una altre situació), però també és fet amb uns subjectes en hipòxia que respiren amb unes mascaretes amb nitrògen afegit (O2 13%; N2 87%) el que és una situació científicament impecable, però no deixa de ser un invent de laboratori que no existeix a la realitat. Per tant, si la hipòxia normobàrica (laboratori) i la hipòxia hipobàrica (altitud) no fossin iguals, que no ho sòn, els resultats també podrien ser discutibles.
La capacitat màxima d’esforç va ser clarament inferior en el grup amb acetazolamida, que estaven més acidòtics. Malgrat que tenien major ventilació i una PO2 més elevada la capacitat d’exercici dels qui prenien acetazolamida es va veure reduïda. Males notícies pels qui els hi agrada competir sense tenir mal de muntanya.


Luc J. Teppema, Eveline L. A. van Dorp, Albert Dahan. 
Arterial [H+] and the ventilatory response to hypoxia in humans: influence of acetazolamide-induced metabolic acidosis. 
American Journal of Physiology-Lung Cellular & Molecular Physiology. Published 16th Dec 2009 Vol 298 nº 1, L89-L95
Abstract
In this study, we investigated possible separate effects of H+ ions and CO2 on hypoxic sensitivity in humans. We also examined whether hypoxic sensitivity, conventionally defined as the ratio of (hypoxic − normoxic) ventilation over (hypoxic − normoxic) Hb oxygen saturation can also be estimated by taking the ratio (hypoxic − normoxic) ventilation over (logPaO2 hypoxia − logPaOnormoxia), enabling one to measure the hypoxic response independently from potential confounding influences of changes in position of the Hb oxygen saturation curve. We used acetazolamide to induce a metabolic acidosis. To determine the acute hypoxic response (AHR), we performed step decreases in end-tidal PO2 to ∼50 Torr lasting 5 min each at three different constant end-tidal PCO2 levels. Nine subjects ingested 250 mg of acetazolamide or placebo every 8 h for 3 days in a randomized double-blind crossover design. The metabolic acidosis was accompanied by a rise in ventilation, a substantial fall in PaCO2, and a parallel leftward shift of the ventilatory COresponse curve. In placebo, CO2 induced equal relative increases in hypoxic sensitivity (O2-COinteraction) regardless of the way it was defined. Acetazolamide shifted the response line representing the relationship between hypoxic sensitivity and arterial [H+] ([H+]a) to higher values of [H+]a without altering its slope, indicating that it did not affect the O2-CO2 interaction. So, in contrast to an earlier belief, CO2 and H+ have separate effects on hypoxic sensitivity. This was also supported by the finding that infusion of bicarbonate caused a leftward shift of the hypoxic sensitivity-[H+]a response lines in placebo and acetazolamide. A specific inhibitory effect of acetazolamide on hypoxic sensitivity was not demonstrated.

Malgrat que les dades ja apuntaven a efectes secundaris metabòlics de l’acetazolamida, també hi havia qui creia, o li convenia creure, que l’acetazolamida funcionava canviant la sensibilitat a la hipòxia. Aquests investigadors mesuren l’acidosi, la seva resposta ventilatòria i també el resultat de respirar aire amb CO2. Troben que l’acidosi i el CO2 augmenten la ventilació de forma independent. Administrant bicarbonat, disminuïa la ventilació tant en els subjectes amb acetazolamida com en els qui prenien placebo. Tot plegat, com era d’esperar. No poden demostrar que l’acetazolamida canviï la sensibilitat a la hipòxia. Seguint aquest resultats, sembla clar que els efectes de l’acetazolamida sobre la respiració i sobre l’eficàcia muscular sòn metabòlics i no perquè canviï la sensibilitat dels quimioreceptors a la hipòxia. Punt important: l’aclimatació fisiològica augmenta la sensibilitat a la hipòxia, pel que sembla clar que l’acetazolamida actúa per altres mecanismes.

Konrad E. Bloch, Tsogyal D. Latshang,Silvia Ulrich. 
Patients with Obstructive Sleep Apnea at Altitude.  
High Altitude Medicine & Biology. Volume 16, 110-116. Number 2, 2015. 
Abstract
Obstructive sleep apnea (OSA) is highly prevalent in the general population, in particular in men and women of older age. In OSA patients sleeping near sea level, the apneas / hypopneas associated with intermittent hypoxemia are predominantly due to upper airway collapse. When OSA patients stay at altitudes above 1600 m, corresponding to that of many tourist destinations, hypobaric hypoxia promotes frequent central apneas in addition to obstructive events, resulting in combined intermittent and sustained hypoxia. This induces strong sympathetic activation with elevated heart rate, cardiac arrhythmia, and systemic hypertension. There are concerns that these changes expose susceptible OSA patients, in particular those with advanced age and co-morbidities, to an excessive risk of cardiovascular and other adverse events during a stay at altitude. Based on data from randomized trials, it seems advisable for OSA patients to use continuous positive airway pressure treatment with computer controlled mask pressure adjustment (autoCPAP) in combination with acetazolamide during an altitude sojourn. If CPAP therapy is not feasible, acetazolamide alone is better than no treatment at all, as it improves oxygenation and sleep apnea and prevents excessive blood pressure rises of OSA patients at altitude.

En aquest treball, els autors afirmen que els pacients amb Síndrome d’Apnea Obstructiva de la Son (SAOS) quan viatgen a l’altitud i no disposen de màquina de CPAP es poden beneficiar de tractament amb acetazolamida. Queda dit.

Lara Phillips, Buddha Basnyat, Yuchiao Chang, Erik R. Swenson, and N. Stuart Harris. 
Findings of Cognitive Impairment at High Altitude: Relationships to Acetazolamide Use and Acute Mountain Sickness.
High Altitude Medicine & Biology. Volume 18, Number 2, 2017. 
Abstract
Objective: Acute mountain sickness (AMS) is defined by patient-reported symptoms using the Lake Louise Score (LLS), which provides limited insight into any possible underlying central nervous system (CNS) dysfunction. Some evidence suggests AMS might coexist with altered neural functioning. Cognitive impairment (CI) may go undetected unless a sensitive test is applied. Our hypothesis was that a standardized test for mild CI would provide an objective measure of CNS dysfunction, which may correlate with the symptoms of AMS and so provide a potential new tool to better characterize altitude-related CNS dysfunction. We compared a cognitive screening tool with the LLS to see if it correlated with CNS dysfunction.
Methods: Adult native English-speaking subjects visiting Himalayan Rescue Association aid stations in Nepal at 3520m (11,548 ft) and 4550m (14,927 ft) were recruited. Subjects were administered the LLS and a slightly modified version of the environmental Quick mild cognitive impairment screen (eQmci). Medication use for altitude illness was recorded. Scores were compared using the Spearman’s correlation coefficient. Data also included medication use.
Results: Seventy-nine subjects were enrolled. A cut-off of three or greater was used for the LLS to diagnose AMS and 67 or less for the eQmci to diagnose CI. There were 22 (28%) subjects who met criteria for AMS and 17 (22%) subjects who met criteria for CI. There was a weak correlation (r2 = 0.06, p = 0.04) between eQmci score and LLS. In matched subjects with identical LLS, recent acetazolamide use was associated with significantly more CI.
Conclusion: Field assessment of CI using a rapid standardized tool demonstrated that a substantial number of subjects were found to have mild CI following rapid ascent to 3520–4550m (11,548–14,927 ft). The weak correlation between the LLS and eQmci suggests that AMS does not result in CI. Use of acetazolamide appears to be associated with CI at all levels of AMS severity.

Estudi demolidor. Es van estudiar 79 subjectes als hospitals per trekkers de Pheriche i de Manang, al Nepal. Troben que els qui prenien acetazolamida, independentment del grau de Mal Agut de Muntanya, tenien més afectació cerebral que els qui no en prenien. Argument de pes per no utilitzar-la sense tenir un bon motiu.

Bengt Kayser, Lionel Dumont, Christopher Lysakowski, Christophe Combescure, Guy Haller, Martin R. Tramer. 
Reappraisal of Acetazolamide for the Prevention of Acute Mountain Sickness: A Systematic Review and Meta-Analysis. 
High Altitude Medicine & Biology. Volume 13, Number 2, 2012. 
Abstract
Acetazolamide is used to prevent acute mountain sickness (AMS). We assessed efficacy and harm of acetazolamide for the prevention of AMS, and tested for doseresponsiveness. We systematically searched electronic databases (until April 2011) for randomized trials comparing acetazolamide with placebo for the prevention of AMS. For each dose, risk ratios were aggregated using a Mantel-Haenszel fixed effect model. Numbers needed to treat (NNT) to benefit one subject with each dose were calculated for different baseline risks. Modes of ascent were taken as proxies of baseline risks. Twenty-four trials were included; 1011 subjects received acetazolamide 250, 500, or 750mg day - 1; 854 received placebo. When climbing, median speed of ascent was 14m/h, average AMS rate in controls was 34%, and NNT to prevent AMS with acetazolamide 250, 500, and 750mg/day compared with placebo was 6.5, 5.9, and 5.3. When ascending by transport and subsequent climbing (speed of ascent 133 m/h) or by transport alone (491m/h), average AMS rate in controls was 60%, and NNT with acetazolamide 250, 500, and 750 mg/day was 3.7, 3.3, and 3.0. In hypobaric chambers, median speed of ascent was 4438 m/h, average AMS rate in controls was 86%, and NNT with acetazolamide 250, 500, and 750 mg/day was 2.6, 2.3, and 2.1. The risk of paresthesia was increased with all doses. The risk of polyuria and taste disturbance was increased with 500 and 750 mg/day. The degree of efficacy of acetazolamide for the prevention of AMS is limited when the baseline risk is low, and there is some evidence of dose-responsiveness.

Metaanàlisi de 24 estudis que inclouen 1011 subjectes. Malgrat la dificultat de fer lligar estudis ben diferents en plantejament, altitud, dosis administrades, etc, troben que l’aparició de parestèsies i altres efectes secundaris no depèn de la dosi i poden aparèixer a dosis baixes. En canvi l’eficàcia anti-MAM si que sembla dependre de la dosi. A més a més, l’eficàcia del medicament és limitada en pacients de baix risc de tenir MAM. Clarificador.

Enrico Donegani, Peter Paal, Thomas Küpper, Urs Hefti, Buddha Basnyat, Anna Carceller, Pierre Bouzat, Rianne van der Spek, and David Hillebrandt. 
Drug Use and Misuse in the Mountains: A UIAA MedCom Consensus Guide for Medical Professionals. 
High Altitude Medicine & Biology. Volume 17, Number 3:157-184. 2016. 
Abstract
Aims: The aim of this review is to inform mountaineers about drugs commonly used in mountains. For many years, drugs have been used to enhance performance in mountaineering. It is the UIAA (International Climbing and Mountaineering Federation–Union International des Associations d’Alpinisme) Medcom’s duty to protect mountaineers from possible harm caused by uninformed drug use. The UIAA Medcom assessed relevant articles in scientific literature and peer-reviewed studies, trials, observational studies, and case series to provide information for physicians on drugs commonly used in the mountain environment. Recommendations were graded according to criteria set by the American College of Chest Physicians. Results: Prophylactic, therapeutic, and recreational uses of drugs relevant to mountaineering are presented with an assessment of their risks and benefits. Conclusions: If using drugs not regulated by the World Anti-Doping Agency (WADA), individuals have to determine their own personal standards for enjoyment, challenge, acceptable risk, and ethics. No system of drug testing could ever, or should ever, be policed for recreational climbers. Sponsored climbers or those who climb for status need to carefully consider both the medical and ethical implications if using drugs to aid performance. In some countries (e.g., Switzerland and Germany), administrative systems for mountaineering or medication control dictate a specific stance, but for most recreational mountaineers, any rules would be unenforceable and have to be a personal decision, but should take into account the current best evidence for risk, benefit, and sporting ethics.

Recomanacions oficials del comitè mèdic de la UIAA (International Climbing and Mountaineering Federation – Union International des Associations d’Alpinisme) sobre la utilització de medicaments i drogues a muntanya. Treball extens i molt ben documentat que ja estava fent falta. Si algú dubta de que aquesta revisió ja estava fent falta, que llegeixi aquests dos articles, que no sòn d’ahir: 

Roggla G, Roggla M et al. Amphetamine doping in leisure-time mountain climbing at a medium altitude in the Alps. Schweiz Z Sportmed Vol 41, Issue 3 p 103-105 1993.
Andrew M. Luks, Colin Grissom, Luanne Freer and Peter Hacket. Medication Use Among Mount Everest Climbers: Practice and Attitudes. High Altitude Medicine & Biology. Volume 17, Number 4, 2016

Respecte de l’acetazolamida, les recomanacions de la comissió d’experts es poden resumir així:
  1. Prevenció del Mal Agut de Muntanya (MAM) i de l’Edema Cerebral d’Altitud (ECA). El més important per la prevenció del MAM a qualsevol altitud és l’ascensió gradual però, si per alguna raó mèdica concreta és fa necessària la utilització de medicaments, s’ha d’administrar acetazolamida (125 mg cada 12 hores) començant el dia abans (preferentment) o el dia de l’ascensió i retirar el tractament al segon o tercer dia (quan avança l’aclimatació) o quan s’ha assolit la màxima elevació proposada i es comença el descens. Recomendació de grau 1A.
  2. Tractament del MAM. Acetazolamida, 250 mg cada 12 hores. Acetazolamida sola en cas de MAM moderat. En cas de MAM greu, es recomana associar-la a dexametasona, oxigen o bossa hiperbàrica i descens immediat. Recomanació de grau 1B.
  3. Prevenció de l’Edema Pulmonar d’Altitud (EPA). L’acetazolamida pot ser útil per prevenir l’EPA. Les evidències sòn de nivell de recomanació 2C. 




Exposició equipament mèdic d'expedicions

Si us agrada la història de l’equipament de muntanya, no us perdeu l’exposició “A punt i amunt. Equipaments emblemàtics de l’alpinisme català”.
Ho trobareu a l’Espai Cultura Fundació Caixa de Sabadell 1859. Carrer d’En Font, 25. Sabadell. 
És ben a la vora de l’estació “Sabadell Plaça Major” del metro del Vallés.
Hi serà fins el dia 4 de febrer de 2018.
Entre el material i equipament exposat hi ha un apartat dedicat al material mèdic utilitzat durant les expedicions dels anys 70 i 80 del segle passat, que no té desperdici.


Vols fer una consulta?

Nom

Correu electrònic *

Missatge *

Subscriu-te per correu electrònic